El estudio revela que la ingeniería a nivel cromosómico se puede lograr en mamíferos.
Los investigadores crean los primeros cambios cromosómicos estables en ratones.
En la naturaleza, los cambios cromosómicos evolutivos pueden tardar un millón de años, pero los científicos informaron recientemente sobre una nueva técnica para la fusión cromosómica programable que creó con éxito ratones en el laboratorio con cambios genéticos que ocurren en una escala evolutiva de un millón de años. Los reordenamientos cromosómicos, paquetes ordenados de genes estructurados transmitidos en igual número por cada padre que se alinean e intercambian o mezclan rasgos para crear descendencia, pueden arrojar luz sobre cómo rastrear la evolución del impacto.
En un estudio publicado en la revista Ciencias, los investigadores muestran que la ingeniería a nivel cromosómico es posible en los mamíferos. Generaron con éxito un ratón doméstico de laboratorio con un cariotipo nuevo y estable, lo que proporcionó información importante sobre cómo los reordenamientos cromosómicos pueden afectar la evolución.
«Después de más de 100 años de reproducción artificial, el ratón doméstico de laboratorio ha mantenido un cariotipo estable de 40 cromosomas, o la imagen completa de los cromosomas de un organismo», dijo el coautor Li Zhigun. Academia China de Ciencias (CAS) Instituto de Zoología y Laboratorio Estatal Clave de Células Madre y Biología Reproductiva. «Sin embargo, en escalas de tiempo más largas, los cambios en el cariotipo causados por reordenamientos cromosómicos son comunes. Los roedores tienen entre 3,2 y 3,5 reordenamientos por millón de años, mientras que los primates tienen 1,6.
Al combinar dos cromosomas de tamaño mediano, los investigadores crearon el primer cariotipo diseñado estable para ratones de laboratorio. Este ratón une dos cromosomas. Crédito: Wang Qiang
Según Li, incluso los pequeños cambios pueden tener un gran impacto. Entre los animales, 1,6 cambios son la diferencia entre humanos y gorilas. Los gorilas tienen dos cromosomas distintos, mientras que los humanos tienen dos cromosomas unidos, y una translocación entre los cromosomas humanos ancestrales produjo dos cromosomas diferentes en los gorilas. Individualmente, las fusiones o translocaciones pueden dar lugar a cromosomas faltantes o adicionales, así como a enfermedades como la leucemia infantil.
Si bien la fidelidad constante de los cromosomas es útil para aprender cómo funcionan las cosas en una escala de tiempo breve, Li cree que la capacidad de realizar cambios mecánicos, incluida la forma de reparar cromosomas defectuosos o desalineados, podría enriquecer la comprensión genética durante miles de años. Otros científicos han modificado con éxito los cromosomas de la levadura, pero los intentos de transferir la tecnología a los mamíferos han fracasado.
El desafío, según el coautor Wang Lipin de CAS y el Instituto de Medicina Regenerativa y Células Madre de Beijing, es que el procedimiento extrae células madre de embriones de ratón no fertilizados, lo que significa que las células tienen solo un par de cromosomas.
Las células diploides tienen dos juegos de cromosomas que coordinan y negocian el genoma del organismo resultante. Esto se llama impronta genómica y ocurre cuando un gen dominante se marca como activo mientras que un gen recesivo se marca como inactivo. Este proceso se puede manipular científicamente, pero los esfuerzos previos en células de mamíferos han eludido la información.
«La impronta genómica a menudo se pierde, lo que significa que la información sobre qué genes deberían estar activos se pierde en las células madre embrionarias haploides, lo que limita su pluripotencia y la ingeniería genética», dijo Wang. «Recientemente descubrimos que al eliminar tres regiones impresas, podemos establecer un patrón de impresión estable similar al de los espermatozoides en las células».
En lugar de tres regiones impresas naturalmente, el método de impresión diseñado por los investigadores permite que se adhieran cromosomas específicos. Lo probaron combinando dos cromosomas de tamaño mediano, 4 y 5, de la cabeza a la cola y dos cromosomas grandes, 1 y 2, en dos orientaciones, lo que resultó en cariotipos con tres arreglos diferentes.
«Las formas tempranas y la diferenciación de células madre se vieron menos afectadas; sin embargo, los cariotipos con los cromosomas 1 y 2 fusionados resultaron en un desarrollo detenido», dijo Wang. «Un pequeño cromosoma fusionado compuesto por los cromosomas 4 y 5 se transmitió con éxito a la descendencia».
Los cariotipos con el cromosoma 2 fusionado sobre el cromosoma 1 no dieron como resultado crías de ratón a término, mientras que las crías con la disposición opuesta se convirtieron en adultos más grandes, más ansiosos y físicamente más lentos, en comparación con los ratones fusionados 4 y. 5 cromosomas. Solo los ratones con los cromosomas 4 y 5 vinculados pudieron producir descendencia con ratones de tipo salvaje, pero a un ritmo mucho más bajo que los ratones de laboratorio estándar.
Los investigadores encontraron que el deterioro de la fertilidad se debió a una anomalía en la forma en que los cromosomas se segregaron después de la alineación, dijo Wang. Explicó que el descubrimiento demostró la importancia de los reordenamientos cromosómicos para establecer el aislamiento reproductivo, una señal evolutiva clave para el surgimiento de una nueva especie.
«Algunos ratones modificados mostraron un comportamiento anormal y un desarrollo posnatal, mientras que otros exhibieron una fertilidad reducida. Aunque el cambio en la información genética es mínimo, la fusión de los cromosomas animales puede tener efectos profundos», dijo LI. «Usando una plataforma de células madre embrionarias haploides estables impresas y la edición de genes en un modelo de ratón de laboratorio, demostramos experimentalmente que el fenómeno del reordenamiento cromosómico es una fuerza impulsora para la evolución de las especies y fundamental para el aislamiento reproductivo.[{» attribute=»»>DNA in mammals.”
Reference: “A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion” by Li-Bin Wang, Zhi-Kun Li, Le-Yun Wang, Kai Xu, Tian-Tian Ji, Yi-Huan Mao, Si-Nan Ma, Tao Liu, Cheng-Fang Tu, Qian Zhao, Xu-Ning Fan, Chao Liu, Li-Ying Wang, You-Jia Shu, Ning Yang, Qi Zhou and Wei Li, 25 August 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abm1964
The study was funded by the Chinese Academy of Sciences and the National Natural Science Foundation of China.
«Ninja de la comida exasperantemente humilde. Orgulloso solucionador de problemas. Nerd web general. Geek total de la televisión. Fanático del café».